В основной игре действия разворачиваются после того, как Сэмом была сломана последняя печать и выпущен на свободу Люцифер. Дин, не смотря на все свои старания и ярость, так и не смог покончить с Руби - она снова ускользнула, и теперь прячется неизвестно где. В демонских кругах поговаривают, что черноглазая связалась с Мэг, и теперь они промышляют вместе.
Ангелы и демоны начали охоту на Винчестеров. Дин и Сэм только-только узнали, что им выпала честь быть "сосудами" для Михаила и Люцифера. Братья и без того не могли найти общий язык после того, что натворил Сэм, а теперь и вовсе решают охотиться по отдельности. Но прежде, чем расстаться, им нужно узнать, что происходит в Ривер Пасс и добыть кольцо Войны.
Охотники, дружные с Винчестерами, собираются помочь братьям хоть чем-то. Одному из них даже приходит в голову мысль воскресить Памелу Барнс.
Бобби оказывается в инвалидной коляске после того, как рискует собой, чтобы спасти Дина. Но старому ворчуну повезло - он обзаводится собственным хранителем. Правда, не ангелом, а вампиром.
В этом противостоянии ангелов и демонов смешалось многое. Не о таком будущем мечтал Сэм, когда желал покончить с Лилит. Но в его силах всё изменить. Впрочем, оно под силу любому живущему в этом мире.